Il Palazzo Mediceo di San Leo venne edificato tra il 1517 e il 1523, per ospitare il Governatore di San Leo e del Montefeltro per conto della Repubblica Fiorentina.
Le truppe fiorentine guidate da Antonio Ricasoli conquistarono San Leo nel maggio 1517, in una storica impresa guerresca celebrata dal Vasari in un affresco in Palazzo Vecchio a Firenze.